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腦深層電刺激術─巴金森氏病最有效的外科治療方式！. Z) \' k- g& R2 m0 T/ U" x
文／台北榮總神經外科　劉康渡醫師
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台北榮民總醫院於一年多前引進最新型的單一細胞微電極記錄儀後，至今已成功治療五位巴金森氏（Parkinson’s disease）病患者。五位病人手術後運動症狀均顯著進步，於電池開啟狀態下，全天均可自由行動。此外每位病人手術後腦部磁振造影(MRI)檢查都顯示導線位置正確，且手術後並無產生任何之併發症及後遺症。當然病人仍需要長時間的追蹤及藥物調整。
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目前而言，美國FDA儘核準用於運動障礙疾病，但一些臨床試驗亦證明腦深層電刺激（Deep Brain Stimulation）對於頑固型頭痛、癲癇及精神疾病﹝尤其是強迫性人格及憂鬱症〕亦有相當的療效。
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6 |! m. R3 x! t% q此手術是價格昂貴以及高精密度的手術，醫師必須用盡一切方法來增加手術的準確率及成功率，甚至必須抱著只許成功不許失敗的態度。除了神經內科醫師必須嚴格篩選適合接受手術的病患外，台北榮民總醫院採取以下各種方法以增加手術的準確性：( i: O- L; U( C' y/ A
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□使用加馬機影像系統合併3D電腦導航影像系統來確認手術位置及避免6 L" j3 p8 U% N' ~
　導線穿過腦室或大腦血管，不但增加準確度同時可減少出血機會。, F  A3 u+ n$ j4 Q* D
□使用微電極記錄儀記錄每一種腦深部皮質細胞，包括了基底核、丘腦. }- r: [5 h/ [! \( s: C. b6 E
　、丘腦下核及黑質細胞，以確定它們的分佈範圍及相關位置。) T$ n  c- i2 V6 ~) D
□植入電極線手術過程中，全程於局部麻醉下進行。$ M! l" ^& c# w, o) k' y, i$ Z
□採用本院獨創之組織膠合併化學三秒膠之導線固定方法，不但能避免$ r2 M4 K0 [0 Q3 {& o: k
　導線移位，同時能增加美觀及避免感染，如果遇到需要更換導線的狀
* v  F1 W5 y, N+ q　況時，也能很容易的從原傷口更換。! @# k- P2 V, m. m4 }

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) U% c1 ?+ [$ V( ?" h什麼病情之下，必須考慮以手術治療巴金森氏病？
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+ f3 h2 N  a7 _8 l1 l4 W4 N當病人服藥後，隨著病情的進展，此時藥物會引起ㄧ些行動不良的副作用。最常見的，就是令人困擾的異動症（dyskinesia），此種症狀會引起肢體不自主的抖動、會跳躍，常令人無法正常生活。除了藥物引起的副作用外，左旋多巴胺經長時間服用後，並不再具有最初時的療效，而會形成一種開和關的交替反應；當藥物引起開反應時，此時病人可得到良好的症狀控制，但是引起了關反應時，此時病人的症狀並不能夠獲得控制，因此在關反應期便喪失了正常活動的能力。所以當病人因上述兩種原因（藥物的副作用或產生開關現象），而得不到正常的行動能力，或生活品質受到影響時，此時便須要考慮手術治療。
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/ M9 c! A- X# D% @) N目前治療巴金森氏病的手術可分為哪三大類？
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一、燒灼破壞術（lesion procedure）：$ _: c; ]* Z6 p% O0 Z
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例如丘腦燒灼術（thalamotomy）及蒼白球燒灼術（pallidotomy）。以此種方法破壞腦中皮質下核小區域內不正常的細胞活性，通常它是不可逆的，同時對於兩側均需要手術的病患，此種方式具較高的危險性。目前丘腦燒灼術只用於僅有顫抖症狀（Tremor）的病人，而蒼白球燒灼術也完全被腦深層刺激術（DBS）所取代，除非病人只有單側症狀，或無法負擔DBS的高額費用。( |; W6 S8 e1 h& b. [1 v( G9 ]; q6 @% |

+ T7 O$ K; J2 W2 K二、腦深層刺激術（Deep Brain Stimulation）：
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( |! |- v. Z% [6 o腦深層刺激術簡稱DBS，DBS手術包括了植入一個細長的電極導線（electrode），至腦中的丘腦下核（subthalamus nucleus，STN）或是蒼白球內核（globus pallidus internal segment，GPi），此一導線經皮下和植入於胸前的脈衝產生器（pulse generator）相連（此一裝置，類似於心律調節器）。不同於燒灼手術，DBS不會破壞腦部組織，它是一種可逆式的反應，藉著產生電流來控制調節腦內不正常的活動訊息，而達到運動症狀的控制。目前DBS已成為治療巴金森氏病最有效的手術方式，但它也是非常複雜及精細的一種手術。此外，在達到它的效果之前，病人必須經過一段調適期及有耐心的等待。2 J% h0 A- Q! |2 @  Y8 L& q& j

% h" W) f7 D& w) t三、細胞重建術（restorative therapy）：' E3 i/ Q, G1 k/ L6 X* T% q$ [: }
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此種方式包括了胚胎（fetal cell）或幹細胞（stem cell）的移植，神經生長素治療（growth factor）或是基因治療（gene therapy），這些重建手術是為了矯正巴金森氏病腦中的神經傳導物質缺損，使腦中多巴胺的濃度及活性增加。也許重建手術是未來治療巴金森氏病的新希望。但目前而言，仍屬於動物或臨床試驗階段，需要更進一步的研究才能夠安全又有效的廣泛臨床使用。
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DBS電極導線須植入腦中何處？6 W) V7 A! T6 w0 \6 N

! ?2 b) R9 {; \! V( E腦中有三處標的（targets），可做為DBS之植入標的，分別是丘腦下核（subthalamus nucleus，STN），蒼白球內核（globus pallidus internal segment，GPi）和丘腦的腹中央區（ventro-intermediate nucleus，VIM）。這些小區域具有許多神經細胞束，在控制運動方面，扮演了重要的角色。目前而言，刺激VIM只能改善顫抖症（tremor），並不能改善巴金森氏病的其他症狀。刺激丘腦下核STN或蒼白球內核GPi，對巴金森氏病的各種症狀包括了顫抖（tremor）、僵直（rigidity） 及運動遲緩（bradykinesia），均能得到良好的控制效果；此外對藥物引起的異動症（dyskinesia），亦有明顯的療效。
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DBS如何作用，它的治療機轉為何？
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6 E# s) E9 o7 Q  M; v4 K! I: T目前而言，真正的治療機轉並不是很清楚，但是我們知道的是，DBS並不是直接作用於產生多巴胺的細胞上，因此他並不會改變腦中多巴胺的濃度，但它能導正因多巴胺缺損，而導緻STN或GPi的不正常放電，或是電流能影響到附近神經纖維束的活性，使得大腦得到正確的訊息， 進而使得不正常的運動狀況得到矯正。1 {& v/ V( k1 C. u6 ^

, z+ T. M& \, ^& A, D- i1 L) BDBS手術如何進行？
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3 n  [7 H6 G% M- o1 }1 i病人是於清醒狀態下，接受局部麻醉，來接受電極線植入手術。此種手術，屬於立體定位腦部手術；所謂立體定位手術，就是手術前，先搭一個金屬頭架於頭骨上，而後再戴著此一頭架進行磁振造影（MRI）的掃描。醫生於電腦上將手術的標的座標找出，而後於開刀房進行手術。手術過程是在局部麻醉之下，於頭頂（髮線之後）鑽一個大約新台幣五元大小的洞，而後將我們計算好的標的座標X、Y、Z調整好（標的為電極線要植入的STN、GPi或VIM），最後進行最重要的腦細胞定位過程（brain mapping）；在此一過程中，我們使用一細的電極針，來記錄腦細胞的電位，來確定我們的標的是否正確。在記錄的過程中，病人不會有任何感覺，只要放輕鬆，安靜的和醫生合作即可。因為此時醫生會要求病人配合做一些肢體的動作，腦細胞活動的聲音和波形會顯示在我們的記錄儀上，在此時，手術團隊就會討論、研究，以決定最正確的植入位置。因為每個人的腦部都有差異，因此整個細胞定位過程所需的時間並不一定，大約30分鐘至2小時。1 ]# E! V+ ^# T5 P% ]

3 A) B: b% x5 M( e7 z當正確的植入標的決定後，我們便會植入永久性的DBS導線（直徑約1.27mm），植入後再進行20分鐘的植入後測試，主要是測試當電流開啟時，是否有不正常的反應（例如肢體麻木、說話困難、臉部肌肉拉扯或是眼睛出現閃光等），測試後，若無不良反應，則將導線固定並且埋入頭皮下，將傷口縫合，再將頭架移除，此即完成第一階段的手術。6 Z) V' b8 @' J/ l8 V% r

1 M# Z+ j$ I( o接著進行第二階段的手術，亦即於前胸鎖骨下埋置脈衝刺激器。病人隨即接受全身麻醉，在前胸鎖骨下，埋入脈衝刺激器（pulse generator），在皮下打一通道，與經過脖子和頭皮下的導線相連接（類似水腦引流管手術），手術過程大約40分鐘。
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為什麼病人必須於清醒狀態下接受手術？3 G, ?0 h+ R* b' z( Q
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如果在全身麻醉或昏睡的狀態下，很難進行腦細胞的記錄及定位。此外，在進行定位測試時，必須能隨時偵測病人的語言或運動功能是否受到影響。因此，唯有在病人清醒且能和醫生合作的狀態下，進行正確的偵測及定位。  H! \& J/ f# x8 O! E5 Q- \$ V# u
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4 [/ P4 f7 Q- k; z% aDBS手術需要兩邊同時做，還是一次做一邊？/ P$ I% v$ Q, i2 h9 u0 u6 \$ _" m
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一側的DBS能改善對側的各種不正常運動症狀。但大多數的病人同時具有兩側的運動障礙。因此必須植入兩側的DBS，方能達到最好的治療效果。通常我們是一次做一邊，因為考慮到病人的年紀及體力負荷，階段性的手術是比較安全的，時間間隔大約數個月左右。/ u2 k1 F( t9 `, y

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DBS手術的效益為何？它對臨床症有多大狀的改善？7 x8 Q7 C( E! U0 V# f& R) M! X( [

8 L! L7 \( x7 U# |7 P  W一、最主要的結果是，DBS使得原來病人的關反應期（off）消失，而完全變成開反應期（on），所以明顯的改善了病人的運動狀況和生活品質。
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7 N0 c8 R' n, O+ C7 L二、DBS能減少因服用左旋多巴胺引起的異動症（dyskinesia）的症狀。可能的原因為，DBS直接作用神經細胞及神經纖維束，而改變細胞的活性或是間接的因為病人手術後減少服用左旋多巴胺的劑量。# f6 b! v: w) X# Q- M/ Q

4 U2 I2 I' G2 I& |" F; m- |2 m三、任何臨床症狀，過去因服用左旋多巴胺能有效改善者（如動作緩慢、僵直、顫抖或步態不穩），DBS均能有效改善此類症狀。相反的，如果一些症狀從前並不能因服用左旋多巴胺來改善，同樣的DBS手術亦無法改善此類症狀。; X. O4 I+ I, y8 n( r
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四、DBS手術後，病人均能減少服用抗巴金森氏病的藥物劑量，通常可降低1/3至一半的劑量。
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" P  k7 }) r/ {1 |. XDBS手術有哪些危險？8 m- E( ~* F7 C2 N, X+ O. {3 [
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一、手術最大的危險，就是產生顱內出血造成腦中風，機率大約2％。通常出血引起的症狀大部分是輕微的肢體無力，數星期至數月會慢慢恢復，嚴重的話，當然也可能造成永久的肢體無力，甚至死亡。  d# w% u9 i# C0 a' n: l

# E" U8 R1 Z) S% {& U$ Y# g二、第二種危險是感染，其機率大約是4％，若是發生感染，則必須移除整套DBS系統，等感染控制後，再重新裝回。
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2 f  W! o7 K+ o. P+ E三、在手術後的前幾天，電極線附近的腦組織，可能會有暫時性的水腫。大部分均不會有神經的症狀，但也有少部分人會有失眠、輕度錯亂或人格情緒改變等神經精神方面的症狀，大約會持續1-2星期之久。
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哪些巴金森氏病的病人最適合作DBS的手術？( |5 h5 n/ _+ l8 @! x
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判斷病人是否合適做DBS的手術，必須評估下列各項條件：１、病人的智力或記憶力是否正常，通常失智患者並不適合；２、過去服用左旋多巴胺是否有明顯的症狀改善，病人目前的開反應期是否明顯，且於開反應期是否具有良好的行動能力；３、必須經神經內科醫師確定診斷為巴金森氏病，而非其它的非典型巴金森氏症，或續發性的巴金森氏症；４、必須沒有其他嚴重的慢性疾病；５、病人的了解程度，對於手術的過程及手術後的追蹤程序，都必須有充分的了解，且不能期望過高，手術僅是改善運動方面的症狀，把不好的關反應期，變成好的開反應期，但是於開反應期的狀況，DBS並不能讓它變得更好。此外DBS不能保護腦細胞，以防止巴金森氏病的繼續惡化；６、病人的年紀；DBS的效果通常是隨著病人年紀的增加而遞減，相反的，手術的危險性卻隨著病人年紀的增大而遞增，除非是病人的身體狀況很好，且完全符合各種條件，否則我們很少替75歲以上的病人做手術；７、病人腦部的磁振造影（MRI）必須是正常的，沒有其它的血管病變、水腦或是嚴重的腦部萎縮；８、病人必須能夠和醫生配合，且於清醒狀態下能承受3-4小時的手術。+ T" \6 n) u" y1 ?/ l  p+ T

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2 n% y* l/ a4 T' q在DBS手術前，病人需要接受哪些檢查？% Z, ~8 M+ V0 v/ ]* O' \
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病人必須於一年之內，做過腦部的電腦斷層或磁振造影，以確定腦部並無其它的病變。大部分的病人必須經神經內科醫師做開反應期和關反應期的神經功能評估。如病人有認知功能方面的障礙時，我們也會安排詳細的精神心理狀態的評估。除此之外，一般手術前的抽血檢查及麻醉訪視均是必備的。
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% ?" K4 y8 r& S手術前病人必須注意哪些事項？( V: V) @1 ?) g/ O9 r! X' W

, b1 D1 {, Y- j" S: M2 h手術前十天，病人必須停止服用阿斯匹靈或任何含有阿斯匹靈成分的藥物；相關的藥物，如抗發炎、止痛藥或維他命E等藥物，也必須停止服用，因為這些藥物均能增加出血的機會；手術當天早上，病人必須停止抗巴金森的藥物，但其它的慢性病藥物（如高血壓、糖尿病等）仍可正常服用。
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* F: E1 P' \1 l/ `1 `  p  w2 cDBS手術後多久時間，其臨床效果才會完全顯現？
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因為DBS的功能機轉，至今尚未完全明瞭，在調整胸前的脈衝刺激器後，可能需要數小時到數天的時間，才能看見最大的症狀進步。而某些症狀又可能較其它症狀反應的更快。此外，要完全了解最適合病人的電流大小及口服藥物的改變情況，以及臨床上所達到最大程度的改善，通常需要數個月的時間。% O+ s9 `- E7 P6 e3 L% g+ z( X

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) h# U2 F  |, `巴金森氏病手術的未來發展如何？" f. ~, d0 P0 j+ Z' H5 L
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因為DBS手術儘能改善運動症狀而無法預防腦部的持續退化，因此一些細胞重建手術正在積極的研究當中，其中最有潛力的包括了基因治療、神經生長素灌注及幹細胞移植。本院神經再生團隊最近亦於巴金森氏症的老鼠動物實驗中，成功的移植了人類骨髓幹細胞以及神經生長素於老鼠腦內，初步結果兩者均能明顯改善老鼠的運動症狀，同時亦使黑質內未被破壞的細胞其活性明顯增加，此一結果已於今年國際神經再生大會發表。儘管各種研究正如火如荼的進行，但真正能有效的臨床應用仍是遙遙無期。目前DBS的手術應該能獨領風騷至少10年。所需要改變的應該是尋找更安全、更有效的導線植入位置；另外就是使植入的電池體積更小、壽命更長。
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