糖尿病性脂肪肝形成的機制及防治—談脂肪肝的纖維化！

糖尿病性脂肪肝形成的機制及防治—談脂肪肝的纖維化！$ A# M& h1 u6 r1 a
文／宏恩醫院胃腸肝膽科主任　譚健民醫師* f* J+ X: k3 T4 `# [- l, c

+ C( I& c: \( P1 H2 y8 X" I前言
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' @1 }& B( O6 S在臨床上，有20~80%的糖尿病罹患者伴隨有「脂肪肝」的存在，反之在脂肪肝罹患者中亦有4~50%有糖耐量不良甚至顯性糖尿病的現象。根據流行病學的探討，胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)中脂肪肝盛行率較低(約不到5%)，而主要發生在病情控制不良者；非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)中脂肪肝盛行率較高，主要發生於肥胖者(占II型糖尿病的50~80%之間)。研究亦指出，多數糖尿病合併脂肪肝者，在病情得到控制後，肝內的脂肪浸潤現象會逐漸消失。事實上，脂肪肝並非獨立疾病而是病理學診斷，況且糖尿病導緻脂肪肝的病因是多樣化；此外，糖尿病罹患者本身亦往往存在可導緻脂肪肝發生的多種因素如營養不良、肥胖；因此，糖尿病罹患者對其脂肪肝的形成應有基本的認知，如此才會使糖尿病罹患者的生活品質得以提昇。! u) _) {0 H! }9 I

0 L0 Q) u/ g" V: i導緻糖尿病性脂肪肝的機制* W& G% M$ k2 z7 P8 `* B/ h) A8 W# Y
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糖尿病罹患者由於體內胰島素分泌不足或胰島素發生抗性，而衍生以糖類代謝為主的失調；因此，在臨床上不僅會發生高血糖，亦會伴隨高血脂以及高氨基酸血症的存在。% G8 l% K; w1 b! j2 M1 ], ?
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理論上，胰島素通過與靶細胞膜表面的特異接受體結合，而啟動細胞代謝效應。近年來，學者更認為胰島素的作用與其抑制cAMP依賴性蛋白激脢的活性有關。5 M( h: J1 \" F8 s/ e3 _7 I
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根據生理學的研究，胰島素的生理活性是多元性的，其可啟動葡萄糖激脢、抑制肝醣磷酸化脢、啟動果糖二磷酸脢，從而促進肝細胞攝取血液中葡萄糖來合成肝醣、抑制肝醣分解、促進糖酵解，並為脂肪合成提供前趨物；促進肝內三酸甘油脂合成、促進脂肪細胞攝取葡萄糖以便用於合成脂肪酸，並進一步合成脂肪；降低脂肪細胞內激素敏感性酯脢活性使肝臟貯存的三酸甘油脂水解幼能緩慢；促進血清中三酸甘油脂水解，以釋出遊離脂肪酸來供應組織重新合成脂肪；促進肝內合成「載脂蛋白」，與肝中脂肪結合形成VLDL經血液循環運出肝臟；促進氨基酸進入脂肪組織以合成脂肪；促進肌細胞對氨基酸攝取，以促進肝醣的合成及儲存。" C# P  B* n0 l. j7 M% l

4 b% I7 x# P  A& V綜合而論，胰島素生理活性是促進葡萄糖以「肝醣」形式貯存在肝臟內及轉化為脂肪在脂肪組織中儲存，並提供個體當要能量的來源；此外，促進脂肪合成，抑制脂肪分解以及脂肪酸氧化也是胰島素的重要功能。0 k4 V: d$ `$ g
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因此，糖尿病罹患者由於胰島素不足，葡萄糖利用發生障礙，能量代謝途徑發生改變，而導緻脂質代謝障礙，進而發生肝內「脂肪浸潤」病變，這也就是「脂肪肝」衍生的最重要原因之一。
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基本上，個體主要能量來源是醣類、蛋白質以及脂肪，一旦人體所攝取的營養超出個體所需時，多餘熱量則會被立即貯存起來；而個體在饑餓時，亦會由肝臟釋出葡萄糖，以及由脂肪組織分解出脂肪酸，來提供不時之需的熱量來源；但由於肝醣儲藏有限，個體在饑餓超出數小時後，熱量的主要來源則轉為由肌肉蛋白分解而來的「氨基酸」，此時亦同時產生「酮體」的代謝物。
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; M/ m. h, E( R) W% g在胰島素缺乏或不足時，糖酵解生成ATP供能途徑受阻，個體主要能量供應則來自於脂肪以及蛋白質，而出現高血糖、高脂肪酸血症以及高氨基酸血症的現象。高脂血症是血糖控制不良的糖尿病罹患者的常見合併症，其發生率約為20~90%；因胰島素亦是脂質代謝的重要調節元素之一，而在胰島素缺乏時亦可導緻脂質產生或其清除發生障礙，其中「高三酸甘油脂症」是最為常見的；此外，由於血清中VLDL亦會升高，在加上肝細胞本身三酸甘油脂過度屯積，脂肪肝也於焉產生。因此，糖尿病性脂肪肝病變的成因主要是由於脂質產生過量、脂質清除降低受到抑制，甚至是由於上述因素所造成的後果。
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糖尿病性脂肪肝的病理組織所見; W: r' D4 W0 A! g3 n# S( d, u5 _4 b
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從病理組織學上而言，根據肝細胞內脂肪滴的大小不同，而將脂肪肝分為「大泡型脂肪肝」或「小泡型脂肪肝」。在大泡型者中，肝細胞內有大脂肪滴，細胞核被推擠到周邊，而在小泡型者中肝細胞核仍位於細胞中央；糖尿病性脂肪肝大多數為混合型，少數則為小泡型。糖尿病性脂肪肝本身脂肪沉積的分佈情況變異較大，通常脂肪變性散在分佈。某些報導稱謂糖尿病罹患者肝臟脂肪變化呈現區域性分佈，並且邊界清楚，但亦會出現無脂肪分佈（fat sparing area）區域，而在腹部超音波掃描檢查中常會被疑似「癌瘤」異常陰影來做進一步檢查。此外，在大量脂肪沉屯積區域，亦可見發生結締組織增生的微量纖維化病變。- i7 [5 D4 k2 m/ F. ?$ i# L( Y3 e

9 U2 a' z7 A; m( K2 _3 e9 l在以往，大部份的臨床醫師皆認為糖尿病引起的脂肪肝程度若不嚴重，則其可隨糖尿病控制而消失，而不會進展成「肝硬化」；亦有為數不少的醫師亦以為「脂肪肝」是一種不必在意的良性肝疾病，目前已有為數不少的臨床經驗顯示指出在脂肪性肝炎以及壞死的基礎上，「糖尿病性脂肪肝」亦會步入「纖維化」一途，因此罹患者千萬不可掉以輕心。
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診斷
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5 Q$ {! O# c0 A/ w/ h根據筆者過去的臨床研究論文報告（台灣醫學會雜誌第85卷第1號第45~53頁，1989年1月發行），得知脂肪肝的超音波掃描影像的診斷率敏感度為85.7%，特異性為98.8%，而準確性更高達95.6%；因此，腹部超音波掃描檢查是臨床診斷脂肪肝的最佳首選篩檢工具。在糖尿病基礎上，脂肪肝衍生可歸究於「糖尿病性脂肪肝」，而慢性肝疾病本身亦常會有糖耐量降低的現象，因此兩者應需做一番鑒別診斷。事實上，「糖尿病性脂肪肝」常有明顯糖尿病史，而肝性糖尿病則或許會伴隨慢性病毒性肝炎（如B型、C型肝炎）以及長期多量飲酒，甚至肝硬化的存在。1 l8 v8 q* y' c# M1 b

. f# f$ X0 I3 }8 D; F* V預防及治療" `- K: i/ c0 a2 e7 W  ]2 ]3 @
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在臨床上，糖尿病若能及時得到診斷及治療，血糖必然會控制良好，肝組織本身的「脂肪浸潤」現象亦可改善，脂肪肝亦會減輕甚至完全痊癒；因此，加強糖尿病的治療及控制，是治療脂肪肝的不二法門。在臨床上，理想血糖控制是指空腹血糖小於110mg%，糖化血素小於7%，而餐後2小時血糖小於140mg%。在日常生活中飲食應攝取以每公斤理想體重35~40kcal的熱量為宜，降低飽和脂肪酸的攝取（小於10%總熱量），減少膽固醇攝取，並增加攝取蔬果（過甜的果類則免之），而持之以恆的運動更是重要的，藥物治療在此僅是扮演著輔助性的角色。; i! H7 f  ?; T# z& |( c
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事實上，由於多數糖尿罹患者亦會伴隨高三酸甘油脂血症的存在，因此在治療上亦可考慮降脂血劑的使用，但降脂血劑對於脂肪肝的療效亦有所爭議。在臨床上，某些降血脂藥物雖能有效降低血清三酸甘油脂，卻不能清除肝臟中的脂肪含量，況且長期大量使用降血脂藥物，也具有一定程度的肝中毒的副作用。因此，脂肪肝罹患者亦應慎重使用降血脂藥物的治療。對於不伴有高脂血症的脂肪肝罹患者原則上還是不要服用降血脂劑。
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! @% h  z$ a' ~糖尿脂代謝紊亂主要是由於胰島素缺乏或耐受以及葡萄糖利用發生障礙而導緻脂肪過度的生成，因此注射胰島素、糾正血糖代謝功能，是糾正高脂血症的根本方法；事實上，降脂血劑可明顯降低VLDL以及三酸甘油脂血清濃度，並提升HDL-CHOLESTEROL並抑制周邊組織脂肪的分解、降低遊離脂肪酸、阻斷肝臟產生三酸甘油脂的步驟。此外，亦有研究指出血管張力素轉換脢抑制劑(ACEI)的使用，可改善胰島素抵性、降低高胰島素血症以及高脂血症的合併症；亦有人主張補充膽鹼、卵磷脂或抗氧化劑維他命E可改善脂肪肝，以及避免進一步「肝纖維化」的生成，但這些論調都有待進一步臨床驗證的証實。